Viruso pašalinimo patvirtinimo tyrimas: NMPA/FDA/EMA trigubos deklaracijos nuoseklumo strategija

NMPA reguliavimo sistema

Po daugiau nei 20 metų plėtros NMPA virusų saugos reguliavimo sistema suformavo gana išsamią reguliavimo sistemą. Pagrindiniai dokumentai yra: 2002 m. „Techniniai metodai ir patvirtinimo gairės virusams iš kraujo produktų šalinti/inaktyvuoti“ (Sinopharm [2002] Nr.{4}}), kaip ankstyviausias specialus gairių dokumentas; 2005 m. „Biologinių audinių ekstrahavimo produktų ir eukariotinių ląstelių ekspresijos produktų virusinės saugos įvertinimo techninės peržiūros bendrieji principai“, kaip pagrindinė techninės peržiūros sistema; 2024 metų „Techninės gairės dėl virusų šalinimo proceso platformų patvirtinimo terapinių rekombinantinių baltymų produktų klinikiniams tyrimams (bandymo įgyvendinimas)“ kaip inovatyvus dokumentas, pirmą kartą pristatantis platformos patvirtinimo koncepciją; ir 2025 m. Kinijos farmakopėjos leidimo bendrosios nuostatos 0238 „Biologinių produktų virusų saugos kontrolė“. Verta paminėti, kad NMPA aiškiai pareiškė, kad ji palaipsniui susilygins su ICH Q5A (R2), o platformos patikros gairės 2024 m. yra šios tendencijos atspindys.

FDA reguliavimo sistema

FDA's viral clearance verification requirements rely primarily on the following documents: ICH Q5A (R2) Guidelines, which FDA adopted as the Guidance for Industry in January 2024; USP Section < 1050.1 >, kuriame pateikiamos bendrosios{0}}lygio techninės gairės dėl virusų šalinimo procedūrų projektavimo, įvertinimo ir apibūdinimo; ir kas dvejus metus FDA organizuojamas virusų šalinimo simpoziumas (paskutinį kartą – 2023 m.), kuriame pramonei suteikiama platforma akis į akį bendrauti su reguliavimo institucijomis. Ypatingas FDA požiūrio į virusų pašalinimo patvirtinimą bruožas yra tas, kad jos dokumentai, į kuriuos reikia atsižvelgti, ir PDA seminarų rezultatai daro didelį poveikį pramonės praktikai.

EMA reguliavimo sistema

EMA virusinės saugos reglamentavimo sistema apima CPMP/BWP/268/95 Virusų patvirtinimo tyrimų planavimo gaires (1996), kurios buvo suderintos ir atnaujintos su ich Q5A; EMEA/CHMP/BWP/398498/2005 Klinikiniams tyrimams skirtų biotechnologinių vaistų virusinio saugumo vertinimo gairės, kuriose patikslinami skirtingų klinikinių tyrimų etapų virusų saugumo duomenų reikalavimai; ir Europos farmakopėja (Ph. Eur.) (5.1.7 skyrius „Virusų sauga“). Ypatingas EMA bruožas yra išsamūs virusų patvirtinimo tyrimų statistinio apdorojimo reikalavimai, o statistinis viruso titro įvertinimas ir redukcijos faktorių apskaičiavimas konkrečiai aptariami CPMP/BWP/268/95 priede.

Viruso atrankos reikalavimų nuoseklumo nurodymas

1 lentelė Trimis vietomis pažymėtų virusų atrankos reikalavimų palyginimas

Kaip matyti iš 1 lentelės, šios trys vietos labai atitinka pagrindinius principus, rodančius viruso atranką, ir visoms reikalingas rizika-pagrįstas įvertinimas, kad būtų galima apimti virusus, turinčius skirtingas fizines ir chemines savybes, pvz., lipidų / ne{2}}lipidų apvalkalus, DNR / RNR ir didelius / mažus. Šis aukštas nuoseklumo laipsnis suteikia tvirtą pagrindą sukurti vieningą orientacinę virusų programą, atitinkančią trijų vietų reikalavimus.

Modelio patvirtinimo reikalavimų nuoseklumo susiaurinimas

Visose trijose vietose reikalaujama, kad sumažintas modelis atspindėtų gamybos proceso virusų pašalinimo efektyvumą ir atitiktų pagrindinius proceso parametrus. Tai išsamiai aprašyta ICH Q5A (R2) 6.2.2 skyriuje. Yra šie subtilūs trijų reguliavimo institucijų specifinių reikalavimų skirtumai: FDA ir EMA daugiau dėmesio skiria moksliniam sumažinto modelio linijinio / netiesinio stiprinimo demonstravimui; NMPA platformos patikros gairėse pateikia aiškesnius produkto vaizdavimo vertinimo reikalavimus sumažinto modelio patikrai; o EMA CPMP/BWP/268/95 priede pateikiami konkretūs statistinio vertinimo metodai.

Inaktyvavimo mechanikos suderinamumas su blogiausios būklės reikalavimais

Visose trijose vietose reikalaujama, kad inaktyvavimo patikros tyrimai apimtų inaktyvavimo mechanikos tyrimus. NMPA „Virusų pašalinimo/inaktyvavimo iš kraujo produktų techniniai metodai ir patvirtinimo gairės“ aiškiai reikalauja, kad „turėtų būti ištirta viruso inaktyvacijos dinamika, įskaitant viruso inaktyvacijos greitį ir inaktyvacijos kreivę“. FDA taip pat pabrėžė inaktyvacijos kinetinių kreivių svarbą vertinant inaktyvavimo procesų efektyvumą 2023 m. Virusų šalinimo simpoziume. Visose trijose vietose reikia patvirtinti blogiausiu atveju, tačiau NMPA blogiausio atvejo parametrus išsamiau išvardija platformos patvirtinimo gairėse.

LRV statistinio skaičiavimo metodų nuoseklumas

2 lentelė LRV statistinio skaičiavimo metodų palyginimas trijose vietose

Trys vietos visiškai atitinka LRV skaičiavimo metodą ir visose naudojama log10 (N0/N) formulė. Pagrindinis skirtumas yra tas, kad EMA nustato griežtesnius pasikliautinojo intervalo vertinimo reikalavimus (I ir II prieduose pateikti išsamūs statistiniai metodai), o NMPA, nors ir rekomenduoja naudoti pasikliautinius intervalus, jų neįpareigoja.

Vieningas sprendimo dizainas, pagrįstas ICH Q5A (R2)

Atsižvelgiant į tai, kad ICH Q5A (R2) patvirtino trijų vietų reguliavimo institucijos, vieningos patikros schemos, pagrįstos pagrindiniais Q5A (R2) reikalavimais, sukūrimas yra efektyviausias būdas pasiekti trijų vietų koordinavimą. Štai keletas pasiūlymų:

Pirma, naudojamas vienodas orientacinių virusų derinys. Rekomenduojama turėti bent šiuos virusus: MVM arba PPV (ne-lipidų apvalkalas mažas virusas), PRV arba HSV (lipidų gaubtas didelis virusas), X-MuLV (retrovirusinis modelis), BVDV arba VSV (lipidų gaubtas vidutinis virusas) ir Reo-vidutinis virusas (nvelolipid3). Šis derinys gali visiškai patenkinti ICH Q5A (R2) ir trijų reguliavimo institucijų reikalavimus dėl viruso.

Antra, naudokite vieningą miniatiūrinį modelio dizainą. Įsitikinkite, kad sumažintas modelis atitinka komercinį gamybos procesą pagal pagrindinius proceso parametrus ir yra visiškai patvirtintas, kaip reikalauja Q5A (R2). Į miniatiūrinį modelio patvirtinimą rekomenduojama įtraukti produkto kokybės atributų, pagrindinių proceso parametrų ir proceso kintamumo palyginimą.

Trečia, taikyti vieningą statistinės analizės metodą. Siekiant atitikti privalomus EMA reikalavimus ir NMPA/FDA rekomendacijas, visuose patvirtinimo tyrimuose rekomenduojama apskaičiuoti LRV 95 % pasikliovimo intervalą. Tuo pačiu metu efektyvumo vertinime naudojami išsamūs vertinimo metodai, o ne pasikliaujama viena riba.

Modulinė dokumentų projektavimo strategija

In order to achieve the goal of adapting a report to three regional declarations, it is recommended to adopt a modular document design strategy: core modules (common parts) - including risk assessment reports, narrowed model description and validation data, virus removal verification results for each process step, statistical analysis reports, and overall virus safety evaluation. NMPA Supplemental Module - Includes a declaration form that meets the specific format requirements of the NMPA, a description of the comparison with the requirements of the Chinese Pharmacopoeia, and a description of the response to the NMPA-specific guidelines. FDA Supplemental Module - Includes FDA Guidance Statement of Suitability, Controlled Analysis of USP < 1050.1 >. EMA papildomas modulis - Apima papildomą medžiagą, skirtą statistinei analizei, kaip reikalaujama CPMP/BWP/268/95 priede, instrukcijos, kaip žingsnis po žingsnio deklaruoti klinikinio tyrimo fazės metu.

Trijų vietų tinkamumą patvirtino platforma

2024 m. NMPA išleistos „Virusų šalinimo proceso platformų patvirtinimo gairės, skirtos terapinių rekombinantinių baltymų produktų klinikiniams tyrimams (bandymas)“ yra svarbus trijų vietų koordinavimo etapas. Gairėse aiškiai nurodyta, kad platformos patvirtinimas taikomas terapiniams rekombinantiniams baltyminiams produktams, pagamintiems naudojant žinduolių ląsteles, klinikiniams tyrimams, o taikymo sritis apima tris procesus: S/D inaktyvavimą, žemo pH inaktyvavimą ir viruso perėmimą bei filtravimą. Nors gairės šiuo metu taikomos tik NMPA jurisdikcijoms, jos techniniai reikalavimai labai atitinka ICH Q5A (R2), todėl kuriant platformos patikros schemas galima atsižvelgti į darniuosius techninius standartus.

Genų terapijos produktams, nors jie dar nebuvo įtraukti į platformos patikros taikymo sritį, platformos patikros koncepcija „remiantis pakankamai vidinėmis išankstinėmis žiniomis, įvertinus kitų panašių produktų virusų pašalinimo efektyvumą“ taip pat turi pamatinę reikšmę. Tikimasi, kad NMPA visiškai pritaikius ICH Q5A (R2), platformos patvirtinimo sritis bus dar labiau išplėsta.

Diferencijuotos įveikos strategijos

Siekiant nuoseklumo, ypatingas dėmesys turi būti skiriamas šiems diferenciacijos reikalavimams:

Pasitikėjimo intervalo reikalavimai: EMA įpareigoja LRV nustatyti 95 % pasikliautinąjį intervalą, kurį rekomenduojama įtraukti pagal numatytuosius nustatymus į Vieningą protokolą, kad nereikėtų papildomų tyrimų. Nors NMPA slenkstis, didesnis nei arba lygus 4 žurnalams, daugiausia taikoma kraujo produktams, ji turėtų būti sukurta taip, kad būtų užtikrinta, jog pagrindinių proceso etapų pašalinimo efektas būtų ne mažesnis už šį lygį.

Inaktyvavimo mechanikos tyrimas: NMPA aiškiai reikalauja ištirti virusų inaktyvavimo mechaniką, įskaitant inaktyvavimo greitį ir inaktyvavimo kreivę. Siekiant atitikti konkrečius NMPA reikalavimus, į visų inaktyvavimo veiksmų patvirtinimą rekomenduojama įtraukti kelių{1}} taškų mėginių ėmimo planus. Testavimo protokole taip pat reikėtų atsižvelgti į NMPA reikalavimus, taikomus trečiosios kartos akliesiems perdavimui.

Bendravimas pirmyn

Atsižvelgiant į virusų pašalinimo patikrinimo sudėtingumą ir nedidelius trijų vietinių reglamentų skirtumus, primygtinai rekomenduojama visapusiškai susisiekti su įvairiomis reguliavimo agentūromis prieš nustatant patikros planą: susisiekti su NMPA galima per išankstinį-IND susitikimą arba bendrais CDE techninių konsultacijų kanalais, o ypač rekomenduojama susisiekti su platformos patikra prieš priimant CDE. Bendravimas su FDA gali vykti per išankstinį-IND arba prieš-BLA susitikimą. Bendravimas su EMA gali būti vykdomas taikant mokslinio patarimo procedūrą. Komunikate siūloma sutelkti dėmesį į virusų atrankos nurodymo racionalumą, modelio dizaino siaurinimo reprezentatyvumą, blogiausių sąlygų nustatymo pagrindą ir specialius konkrečių produktų svarstymus.